קנבינואידים והמיקרו־סביבה החיסונית של הגידול – כשהסרטן מגייס את הגוף לטובתו

גידול סרטני הוא לא רק ערימה של תאים סרטניים

אם נסתכל על גידול במיקרוסקופ, נגלה שהתאים הסרטניים הם רק חלק מהסיפור.

סביבם נמצאים:

תאי T.

מקרופאגים.

תאי NK.

תאים דנדריטיים.

פיברובלסטים.

כלי דם.

חומר בין-תאי.

וציטוקינים רבים.

לכל העולם הזה קוראים:

Tumor Microenvironment – המיקרו־סביבה של הגידול.

וזה אחד התחומים המעניינים ביותר באונקולוגיה המודרנית.

גידול אינו חי לבד

כדי שגידול יגדל הוא צריך לפתור כמה בעיות.

הוא צריך מזון וחמצן.

הוא צריך מקום.

הוא צריך להימנע מהתקפה חיסונית.

והוא צריך לפעמים לעבור מרקמה אחת לאחרת.

לכן תאי סרטן מתקשרים ללא הפסקה עם התאים שסביבם.

במובן מסוים, גידול סרטני הוא מערכת אקולוגית.

מערכת החיסון יכולה להרוג גידול

לתאי CD8+ T יש יכולת לזהות תא שמציג חלבונים חריגים ולהרוג אותו.

גם תאי NK יכולים לזהות תאים בעייתיים ולהשמיד אותם.

זה קורה בגוף שלנו כל הזמן.

אבל גידולים מצליחים לעיתים לפתח מנגנונים שמדכאים את התגובה הזאת.

כיצד גידול "מכבה" את מערכת החיסון?

הוא יכול, למשל:

להפריש ציטוקינים מדכאי חיסון.

לגייס Tregs.

לגייס macrophages בעלי אופי מדכא.

להפעיל PD-L1.

לשנות את המטבוליזם בסביבתו.

ולהפוך את סביבת הגידול למקום שבו תאי T מתקשים לפעול.

זו הסיבה שאימונותרפיה הפכה למהפכה.

מקרופאגים הקשורים לגידול – TAMs

Tumor-Associated Macrophages הם אחד מסוגי התאים החשובים במיקרו־סביבה.

באופן פשוט מאוד נוהגים לדבר על:

M1 – יותר דלקתיים ואנטי־גידוליים.

M2 – יותר תומכי רקמה ולעיתים תומכי גידול.

במציאות החלוקה מורכבת הרבה יותר, אבל היא שימושית להבנת הרעיון.

גידולים רבים מצליחים "לחנך" מקרופאגים כך שיעזרו להם.

המקרופאג יכול:

לעודד יצירת כלי דם.

לדכא תאי T.

לעזור לפלישה.

ולתרום לגרורות.

ודווקא כאן מופיע CB2

CB2 נפוץ בתאים חיסוניים.

לכן הוא קיים גם בחלק מתאי החיסון שנכנסים לתוך גידולים.

השאלה היא:

האם הפעלתו עוזרת למערכת החיסון – או לגידול?

והתשובה המפתיעה היא:

זה תלוי מאוד בסוג הגידול ובמערכת שנבדקת.

לפעמים הפעלת CB2 יכולה להיות בעייתית

סקירה עדכנית של מערכת הקנבינואידים ומערכת החיסון מתארת מודלים של סרטן ריאה שבהם הפעלת CB2 הייתה קשורה לדיכוי פעילות של CD8 T cells ושל NK cells ולהאצת צמיחת הגידול.

כלומר:

אם מערכת החיסון זקוקה ל-CD8 ו-NK כדי להרוג את הגידול, הפעלה של מסלול שמחליש אותם עלולה להיות בדיוק הדבר הלא נכון.

דוגמה נוספת: גליובלסטומה

מחקר במודל עכברי של גליובלסטומה בדק מה קורה כאשר מפעילים או חוסמים CB2.

התוצאה הייתה מרתקת.

הפעלת CB2 האיצה את צמיחת הגידול.

לעומת זאת, חסימת CB2 הפחיתה את כמות המקרופאגים המדכאים בתוך הגידול, הגדילה תאי CD8 והביאה לתגובה אנטי־גידולית חזקה יותר במודל.

זהו מחקר בבעלי חיים, לא הוכחה בבני אדם.

אבל הוא מלמד שיעור חשוב:

CB2 אינו בהכרח "הקולטן הטוב של מערכת החיסון".

ומצד שני – CBD יכול לפעמים לחזק תגובה אנטי־גידולית

במחקר מ-2025 על מודל של סרטן ראש וצוואר הקשור ל-HPV, CBD עיכב גדילת גידולים בעכברים בעלי מערכת חיסון תקינה.

מעניין במיוחד שהאפקט נעלם במודלים חסרי מערכת חיסון תקינה.

CBD היה קשור לעלייה בחדירת:

CD4 T cells.

CD8 T cells.

NK cells.

B cells.

ומקרופאגים בעלי מאפיינים אנטי־גידוליים.

כלומר, לפחות במודל הזה, חלק מהאפקט של CBD היה תלוי דווקא בהפעלה יעילה יותר של מערכת החיסון.

איך שתי התוצאות מסתדרות?

בקלות – אם מפסיקים לחשוב על "קנאביס" כעל תרופה אחת.

THC אינו CBD.

CB1 אינו CB2.

חסימת CB2 אינה הפעלת CB2.

סרטן ריאה אינו גליובלסטומה.

וסביבה חיסונית בגידול אחד אינה זהה לאחר.

זה בדיוק האתגר.

ומה לגבי angiogenesis?

כדי שגידול יגדל מעבר לגודל מסוים, הוא זקוק לכלי דם.

תהליך יצירת כלי הדם נקרא angiogenesis.

הגידול מפריש אותות כמו VEGF שגורמים לכלי דם חדשים לצמוח לכיוונו.

מחקרים פרה־קליניים בקנבינואידים תיארו ירידה באיתותים הקשורים לאנגיוגנזה בחלק מהמודלים.

גם המיקרו־סביבה מושפעת מכך.

סקירות של התחום מתארות השפעות אפשריות של קנבינואידים על תאי אנדותל, fibroblasts, immune cells ומרכיבים נוספים של ה-TME.

Cancer-associated fibroblasts

פיברובלסטים הם תאים שבדרך כלל עוזרים בבניית ותיקון רקמות.

בתוך גידול הם יכולים להפוך ל-Cancer-Associated Fibroblasts – CAFs.

הם יכולים לייצר:

חומר חוץ-תאי.

ציטוקינים.

גורמי גדילה.

ואותות שמסייעים לגידול לשרוד.

גם כאן הקנבינואידום הוא יעד מחקרי אפשרי.

מהי בעצם "השפעה אנטי־סרטנית"?

אפשר לפגוע בגידול בכמה דרכים:

להרוג את התא ישירות.

לגרום לו להפסיק להתחלק.

למנוע ממנו ליצור כלי דם.

למנוע גרורות.

או לאפשר למערכת החיסון לזהות אותו טוב יותר.

ייתכן שקנבינואידים שונים משפיעים על שלבים שונים.

זו אחת הסיבות שקשה לחפש תשובה אחת.

ומה לגבי שילוב עם אימונותרפיה?

זו אולי השאלה החשובה ביותר מבחינה קלינית.

אם אדם מקבל anti-PD-1 או anti-PD-L1, מטרת התרופה היא להחזיר לתאי T את היכולת לתקוף.

אם במקביל משתמשים בחומר שמדכא אותם, תאורטית עלולה להיות אינטראקציה בעייתית.

ASCO מציין נתונים תצפיתיים ראשוניים שהעלו חשש לתוצאות פחות טובות אצל חלק ממשתמשי הקנאביס שקיבלו immunotherapy, וממליץ על זהירות משום שאין עדיין תשובה סופית.

זה לא אומר שכל קנאביס פוגע באימונותרפיה

גם כאן אסור ללכת לקיצוניות השנייה.

המחקרים הקיימים אינם מוכיחים שקנאביס גורם לכשל אימונותרפיה.

יכולים להיות משתנים מבלבלים:

חולים עם מחלה קשה יותר משתמשים יותר בקנאביס.

הם סובלים יותר מכאב.

הם מקבלים טיפולים שונים.

סוגי הקנאביס אינם אחידים.

אבל האות מספיק חשוב כדי לחקור אותו.

אולי בעתיד נבדוק קודם את הגידול

בעתיד ייתכן שהשאלה תהיה:

מה רמת CB1?

מה רמת CB2?

אילו תאים מבטאים אותם?

מה מצב CD8?

כמה TAMs יש?

האם הגידול "חם" או "קר" מבחינה חיסונית?

ורק אז נחליט האם מסלול קנבינואידי מסוים כדאי להפעלה או דווקא לחסימה.

זה יהיה עולם של precision cannabinoid oncology.

השורה התחתונה

המיקרו־סביבה של הגידול מלמדת אותנו מדוע המשפט:

"קנאביס מחזק את מערכת החיסון נגד סרטן"

פשוט מדי.

במצבים מסוימים קנבינואידים יכולים להגביר תגובה אנטי־גידולית.

במצבים אחרים הפעלת מסלולים קנבינואידיים עלולה דווקא לדכא CD8 ו-NK או לתמוך במקרופאגים שמסייעים לגידול.

לכן האתגר האמיתי אינו למצוא "קנאביס נגד סרטן".

הא challenge הוא להבין:

איזה מסלול קנבינואידי צריך להפעיל – ואיזה צריך לחסום – בתוך כל סוג גידול.