קנאביס וסרטן – בין המחקר המדעי לניסיון הקליני

האם קנאביס יכול להשפיע גם על התהליך הסרטני עצמו?

זו כנראה אחת השאלות המרתקות, המורכבות והשנויות ביותר במחלוקת בתחום הקנאביס הרפואי.

במשך שנים הוצג הקנאביס בעולם האונקולוגי בעיקר כאמצעי להקלה על תסמינים:

בחילות והקאות.

כאב.

ירידה בתיאבון.

קשיי שינה.

חרדה.

ופגיעה באיכות החיים.

ואכן, בתחום הזה קיימת כבר הכרה רפואית רחבה יחסית בשימוש בקנבינואידים, בעיקר במצבים מסוימים של בחילות והקאות בעקבות כימותרפיה.

אבל בשנים האחרונות עולה שאלה גדולה הרבה יותר:

האם בתנאים מסוימים קנבינואידים יכולים להשפיע גם על התהליך הסרטני עצמו?

הספרות המדעית הפרה־קלינית נותנת סיבות טובות לשאול את השאלה הזאת.

והניסיון הקליני שלנו נותן סיבות נוספות שלא להתעלם ממנה.

סרטן אינו מחלה אחת

כדי להבין מדוע ההתאמה האישית חשובה כל כך צריך קודם להבין דבר בסיסי:

אין באמת מחלה אחת שנקראת "סרטן".

המונח כולל מאות מחלות שונות.

סרטן שד שונה מגליובלסטומה.

מלנומה שונה מסרטן המעי.

סרטן ערמונית שונה מלוקמיה.

וגם שני גידולים שמופיעים באותו איבר יכולים להיות שונים לחלוטין מבחינה ביולוגית.

למשל, סרטן שד יכול להיות:

ER-positive.

HER2-positive.

Triple-negative.

או בעל מאפיינים מולקולריים אחרים.

לכל אחד מהם ביולוגיה אחרת ותגובה שונה לטיפול.

ולכן גם השאלה:

"האם קנאביס עובד נגד סרטן?"

אינה באמת השאלה הנכונה.

השאלה המדויקת יותר היא:

איזה הרכב קנבינואידים עשוי להשפיע על איזה סוג של גידול, אצל איזה מטופל, באיזה מינון, באיזו דרך מתן ולאורך כמה זמן?

למה בכלל לחשוב שקנבינואידים יכולים להשפיע על גידולים?

בגוף קיימת מערכת ביולוגית שלמה שנקראת:

המערכת האנדוקנבינואידית – ECS.

היא כוללת בין היתר:

CB1.

CB2.

אננדמיד.

2-AG.

אנזימים שמייצרים ומפרקים אנדוקנבינואידים.

ומטרות נוספות כמו TRPV1, PPARs ו-GPR55.

קולטנים ומרכיבים של המערכת הזאת נמצאו גם בסוגים שונים של תאים סרטניים ובמיקרו־סביבה שסביבם.

בכמה סוגי גידולים נמצא אפילו שינוי ברמת הביטוי של מרכיבי ה-ECS לעומת הרקמה הבריאה.

מכאן נולדה ההשערה:

אם התא הסרטני משתמש במסלולים קנבינואידיים, אולי ניתן להשפיע על התנהגותו באמצעות קנבינואידים.

אפופטוזיס – לגרום לתא הסרטני להפעיל את מנגנון המוות שלו

אחד התחומים שנחקרו רבות הוא אפופטוזיס.

אפופטוזיס הוא מוות תאי מתוכנן.

זהו מנגנון טבעי שהגוף משתמש בו כדי להיפטר מתאים פגומים או מסוכנים.

אחת התכונות של תאים סרטניים היא היכולת להתחמק מהמנגנון הזה.

במחקרי מעבדה נמצא שקנבינואידים, ובהם THC ו-CBD, מסוגלים בתנאים מסוימים לגרום להפעלה מחודשת של מסלולי מוות תאי בתאים סרטניים.

ההשפעה יכולה לערב מסלולים כגון:

ceramide.

ER stress.

ROS.

AKT.

mTOR.

MAPK.

ומנגנונים מיטוכונדריאליים.

כלומר, ההשפעה האפשרית של קנבינואידים אינה מסתכמת בקולטן יחיד.

עצירת חלוקת התאים

תא סרטני מאבד חלק ממנגנוני הבקרה שאמורים להגביל את קצב החלוקה שלו.

במחקרים בתרביות תאים נמצא שקנבינואידים מסוימים יכולים לגרום ל-cell-cycle arrest — עצירת מחזור התא.

בפשטות:

התא הסרטני עדיין קיים, אבל יכולתו להמשיך להתחלק נפגעת.

במודלים שונים נצפתה ירידה ב-proliferation לאחר חשיפה ל-THC, CBD או קנבינואידים אחרים.

מניעת יצירת כלי דם

גידול אינו יכול להמשיך לגדול בלי אספקת דם.

כאשר גוש סרטני גדל, הוא מתחיל לשלוח אותות שגורמים לגוף לייצר כלי דם חדשים לכיוונו.

התהליך נקרא:

Angiogenesis.

אחד המתווכים החשובים בו הוא VEGF.

במודלים פרה־קליניים מסוימים נמצאה ירידה באיתות הקשור ל-VEGF וליצירת כלי דם בעקבות טיפול קנבינואידי.

אם ניתן לעכב את אספקת הדם לגידול, ניתן תאורטית להגביל את יכולתו לגדול.

ומה לגבי גרורות?

כדי שתא סרטני ייצור גרורה הוא צריך לבצע מסע מורכב.

הוא צריך:

להיפרד מהגידול המקורי.

לחדור לרקמה הסובבת.

להיכנס לכלי דם או לימפה.

לשרוד בזרם הדם.

לצאת ממנו.

ולהתבסס ברקמה חדשה.

מחקרי מעבדה מסוימים מצביעים על כך שקנבינואידים עשויים להשפיע גם על מנגנונים הקשורים ל:

migration.

invasion.

EMT.

ו-metastatic potential.

גם כאן מדובר בעיקר בנתונים פרה־קליניים, אבל מבחינה ביולוגית זהו תחום חשוב מאוד.

כאן בדיוק נכנסת ההתאמה האישית

אחת הטעויות הנפוצות ביותר היא להתייחס ל"קנאביס" כאילו מדובר בחומר אחד.

אבל צמח הקנאביס הוא למעשה מערכת כימית מורכבת מאוד.

הוא יכול להכיל:

THC.

CBD.

CBG.

CBC.

THCV.

CBDV.

קנבינואידים חומציים כמו THCA ו-CBDA.

טרפנים.

פלבנואידים.

ומאות רכיבים נוספים.

לכן שני תכשירי קנאביס יכולים להיות שונים מאוד מבחינה ביולוגית גם אם על שניהם כתוב "קנאביס רפואי".

לא כל מטופל צריך אותו THC ולא כל מטופל צריך אותו CBD

זה אחד הדברים שאנחנו רואים שוב ושוב בעבודה הקלינית.

יש מטופלים שמגיבים היטב להרכב עשיר ב-THC.

אצל אחרים יש צורך במרכיב משמעותי יותר של CBD.

אצל חלק מהמטופלים נדרש איזון בין השניים.

ולעתים יש משמעות גם לקנבינואידים משניים ולטרפנים הנלווים.

לכן טיפול קנבינואידי רציני אינו יכול להסתכם בהמלצה:

"קח שמן קנאביס."

צריך לדעת:

מה בדיוק נמצא בו.

באיזה ריכוז.

מה היחס בין הקנבינואידים.

איך המטופל מגיב.

ומה קורה לאורך זמן.

ומה לגבי "זנים"?

בעולם הקנאביס נהוג לדבר על זנים.

אבל מבחינה מדעית נכון יותר להתייחס ל-chemovar — הפרופיל הכימי בפועל.

אותו שם מסחרי של זן יכול להופיע אצל יצרנים שונים עם הרכב שונה לחלוטין.

לכן השם של הזן לבדו אינו מספיק.

אנחנו מעוניינים לדעת ככל האפשר:

כמה THC יש.

כמה CBD.

אילו קנבינואידים נוספים קיימים.

מה פרופיל הטרפנים.

וכיצד אותו הרכב משפיע על המטופל.

המינון הוא חלק מהטיפול – לא פרט טכני

גם המינון קריטי.

בקנבינואידים לא תמיד מתקיים העיקרון:

יותר = טוב יותר.

לקנבינואידים יכולה להיות תגובת מינון מורכבת ולעיתים אפילו דו־פאזית.

מינון נמוך יכול לייצר אפקט אחד.

מינון גבוה יותר יכול ליצור אפקט שונה.

ומינון גבוה מדי עלול לגרום לתופעות לוואי בלי להוסיף תועלת.

לכן יש חשיבות רבה ל:

טיטרציה הדרגתית.

מעקב.

הערכת תגובה.

שינוי מינון.

ולעתים שינוי הרכב.

טיפול לאורך זמן

גם כאן אנחנו חושבים שחשוב לשנות את התפיסה.

קנבינואידים אינם בהכרח טיפול של "לקחתי שמן שבוע ונראה אם הגידול קטן".

מערכות ביולוגיות משתנות לאורך זמן.

הגידול משתנה.

מערכת החיסון משתנה.

הטיפול האונקולוגי משתנה.

הסבילות ל-THC יכולה להשתנות.

גם המשקל, התיאבון, תפקודי הכבד והתרופות הנלוות יכולים להשתנות.

לכן טיפול מותאם אישית הוא תהליך דינמי.

לא מרשם חד־פעמי.

מה המשמעות של התאמה אישית?

טיפול רציני צריך להביא בחשבון לפחות:

סוג הגידול.

השלב שלו.

הפרופיל המולקולרי כאשר הוא ידוע.

הטיפולים האונקולוגיים הנלווים.

מצבו הכללי של המטופל.

היסטוריית החשיפה לקנאביס.

רגישות ל-THC.

תרופות נוספות.

תפקודי כבד וכליה.

מטרות הטיפול.

והתגובה לאורך הזמן.

ורק אז ניתן להתחיל לחשוב על:

פרופיל הקנבינואידים.

מינון.

יחס THC:CBD.

דרך המתן.

תזמון.

וטיטרציה.

תצפית קלינית אינה דבר שצריך לזלזל בו

בהיסטוריה של הרפואה, תגליות רבות התחילו בדיוק כך.

מטופל הגיב בצורה בלתי צפויה.

הרופא שם לב.

מקרה נוסף הופיע.

ואז התעוררה השאלה:

מה גורם לזה?

הבעיה אינה בתצפית הקלינית.

הבעיה מתחילה רק כאשר הופכים תצפית להוכחה לפני שבדקו אותה בצורה שיטתית.

לכן כאשר אנחנו רואים בקליניקה מטופל שאצלו התרחש שינוי יוצא דופן במהלך המחלה בסמיכות לטיפול קנבינואידי, אנחנו לא צריכים לבחור בין שתי קיצוניויות:

"קנאביס ריפא אותו בוודאות."

או:

"זה חסר משמעות כי זה רק מקרה אחד."

הגישה המדעית הנכונה היא:

זו תצפית משמעותית. עכשיו צריך להבין אותה.

ואצל חלק מהמטופלים התצפית באמת יוצאת דופן

ישנם מקרים שבהם אנו רואים שיפור דרמטי שקשה להסבירו באמצעות השינויים האחרים הידועים לנו בטיפול.

כאשר מצב כזה מתרחש בסמיכות ברורה להתחלת טיפול קנבינואידי מותאם, או לאחר שינוי משמעותי בהרכב או במינון, ומתמיד לאורך זמן, החשד שלקנבינואידים הייתה תרומה הופך מבחינה קלינית למעניין במיוחד.

במקרים כאלה אנחנו מתייחסים ברצינות לאפשרות שהטיפול בקנאביס היה אחד הגורמים המשמעותיים בשינוי.

עם זאת, כדי לומר מבחינה מדעית שהוא גרם לעצירת הגידול, נדרשת רמת ראיות גבוהה יותר.

ההבחנה הזאת חשובה.

אפשר להיות פתוחים מאוד לאפשרות של אפקט אנטי־סרטני — בלי לטעון שכבר הוכחנו אותו.

אז למה המדע עדיין לא נתן תשובה?

אחת הסיבות היא שהמונח "קנאביס" רחב מדי.

אם מחקר מכניס יחד מטופלים שמשתמשים:

בתפרחת אחת.

בשמן אחר.

ב-THC גבוה.

ב-CBD גבוה.

במינונים שונים.

בדרכי מתן שונות.

ובמשך זמן שונה —

כמעט בלתי אפשרי להסיק מסקנה ביולוגית מדויקת.

במחקר תרופתי רגיל נותנים מולקולה מוגדרת במינון מוגדר.

בקנאביס קיימת לעיתים שונות עצומה בין המוצרים והמטופלים.

אפילו במחקר הקליני קיימת שונות גדולה במינון

בהנחיית ASCO מתואר, למשל, מחקר קטן בגליובלסטומה חוזרת שבו nabiximols — תכשיר THC:CBD ביחס 1:1 — נוסף ל-temozolomide.

במחקר היה צורך בהתאמת מינון אינדיבידואלית, בין היתר בגלל שונות גדולה בין מטופלים בפרמקוקינטיקה ובתגובה לקנבינואידים.

המחקר קטן מכדי להוכיח יעילות אנטי־סרטנית, אבל הוא ממחיש עיקרון שאנחנו מכירים היטב מהשטח:

מטופלים שונים מגיבים בצורה שונה מאוד לאותו תכשיר.

לכן המחקר העתידי צריך להיראות אחרת

במקום לשאול:

"האם קנאביס עובד נגד סרטן?"

צריך לשאול:

איזה גידול?

איזה פרופיל מולקולרי?

איזה קנבינואיד?

איזה שילוב?

איזה מינון?

איזו דרך מתן?

באיזה שלב של המחלה?

בשילוב עם איזו תרופה?

ולמשך כמה זמן?

רק כך ניתן יהיה להבין האם מאחורי התצפיות שאנחנו רואים בקליניקה קיים אפקט ביולוגי שניתן לשחזר.

חשוב במיוחד לתעד את המקרים החריגים

מבחינתנו זה אחד הדברים החשובים ביותר.

אם מטופל חווה שינוי חריג במהלך המחלה, צריך לשמור:

CT.

MRI.

PET-CT.

פתולוגיה.

סמנים גידוליים.

סוג הגידול המדויק.

הפרופיל המולקולרי.

כל הטיפולים האונקולוגיים.

תאריכי הטיפולים.

תאריך התחלת הקנאביס.

הרכב המוצר.

אחוזי THC ו-CBD.

מינון יומי.

שינויים במינון.

דרך המתן.

ותגובה לאורך זמן.

כאשר הנתונים האלה נאספים באופן מסודר, "סיפור מדהים" יכול להפוך ל-case report.

מספר מקרים יכולים להפוך ל-case series.

ומשם יכולה להיוולד השערה למחקר קליני מסודר.

ומה המחקר הרשמי אומר כיום?

כאן חשוב להיות מדויקים.

למרות בסיס פרה־קליני רחב, המחקרים בבני אדם עדיין מעטים.

ה-National Cancer Institute מציין שקיימים נתונים רבים ממחקרי מעבדה ובעלי חיים, אבל בסיס הראיות הקליני לטיפול ישיר בגידולים באמצעות קנאביס או קנבינואידים עדיין מוגבל.

גם ASCO קובע שאין כיום ראיות באיכות מספקת כדי להמליץ על קנאביס כטיפול אנטי־סרטני במקום הטיפול האונקולוגי המקובל או כתוספת אנטי־סרטנית מחוץ למחקר קליני.

כלומר:

המדע עדיין לא הוכיח שקנאביס מטפל בסרטן בבני אדם.

אבל המשפט הזה שונה מאוד מהמשפט:

"הוכח שקנאביס אינו משפיע על סרטן."

גם זה לא נכון.

השאלה עדיין פתוחה.

ויש גם סוגיה חשובה של שילובים עם טיפול אונקולוגי

טיפול מותאם אישית חייב להתייחס גם לטיפול שהמטופל כבר מקבל.

לדוגמה:

כימותרפיה.

טיפולים ביולוגיים.

טיפול הורמונלי.

אימונותרפיה.

הקרנות.

לקנבינואידים יכולה להיות השפעה על אנזימי מטבוליזם של תרופות, ולכן במצבים מסוימים הם יכולים לשנות את החשיפה לתרופות אחרות.

CBD, לדוגמה, יכול להשפיע על אנזימי CYP שונים ולכן מינונים גבוהים דורשים תשומת לב מיוחדת לאינטראקציות ולתפקודי כבד.

קנאביס ואימונותרפיה – תחום שדורש זהירות מיוחדת

זו נקודה חשובה במיוחד.

קנבינואידים יכולים להשפיע על מערכת החיסון.

אבל אימונותרפיה נגד סרטן פועלת באמצעות מערכת החיסון.

לכן השילוב ביניהם אינו בהכרח ניטרלי.

קיימים מחקרים תצפיתיים שהעלו חשש לאינטראקציה אפשרית בין שימוש בקנאביס לבין תוצאות של immune checkpoint inhibitors, אם כי הנתונים אינם מספיקים כדי לקבוע סיבתיות.

ASCO ממליץ בשל כך על זהירות מיוחדת במטופלים המקבלים אימונותרפיה.

וזו עוד המחשה לכך שהמטרה אינה לתת "כמה שיותר קנאביס".

המטרה היא לתת את הטיפול הנכון לאדם הנכון.

לא רק כמות – גם תזמון

ייתכן שבעתיד נגלה שגם לעיתוי יש חשיבות.

למשל:

האם עדיף לתת קנבינואיד לפני טיפול כימותרפי?

אחריו?

בשעות אחרות?

האם שימוש יומי רציף עדיף על חשיפה מחזורית?

האם נדרשות הפסקות?

האם טיפול מסוים מתאים בזמן הקרנות אבל פחות מתאים בזמן אימונותרפיה?

אנחנו עדיין לא יודעים.

אבל אלה בדיוק השאלות שצריך לחקור.

ומה לגבי "אפקט הפמליה"?

הרעיון המכונה entourage effect מציע שההשפעה של צמח הקנאביס אינה בהכרח תוצאה של THC או CBD בלבד.

ייתכן שקנבינואידים משניים וטרפנים משנים את הפעילות הכוללת.

התחום עדיין דורש הרבה יותר מחקר, ולכן לא נכון להציג כל שילוב כיתרון מוכח.

עם זאת, מבחינה קלינית בהחלט ניתן לראות ששני תכשירים בעלי אחוז THC דומה אינם תמיד מרגישים או מתנהגים אותו הדבר אצל אותו אדם.

זו עוד סיבה לכך שהפרופיל הכימי המלא עשוי להיות חשוב יותר מאשר המספר THC שעל האריזה.

המטרה: לעבור מרפואת קנאביס אמפירית לרפואה מדויקת

החזון העתידי צריך להיות הרבה יותר מתקדם.

ייתכן שבעתיד נבדוק את הגידול ונראה:

CB1.

CB2.

GPR55.

TRPV1.

מסלולי AKT/mTOR.

מצב מערכת החיסון.

מאפייני המיקרו־סביבה של הגידול.

ואז נוכל להתאים פרופיל קנבינואידים בהתאם.

כלומר:

לא עוד:

"איזה זן טוב לסרטן?"

אלא:

"איזה פרופיל קנבינואידי מתאים לביולוגיה של הגידול המסוים הזה ולמטופל המסוים הזה?"

השורה התחתונה

הסיפור של קנאביס וסרטן מורכב הרבה יותר מהוויכוח הפשוט של:

"קנאביס מרפא סרטן"

מול

"קנאביס רק עוזר לבחילות".

מחקרי מעבדה ובעלי חיים מצביעים כבר שנים על שורה של מנגנונים אנטי־סרטניים אפשריים.

ובמקביל, בעבודה הקלינית אנחנו רואים לעיתים מטופלים שבהם מתרחשים שינויים דרמטיים במהלך המחלה בזמן טיפול קנבינואידי.

בחלק מהמקרים השינוי קשה להסבר באמצעות גורמים טיפוליים אחרים הידועים לנו, ולכן מבחינה קלינית קיימת סיבה רצינית לבחון את האפשרות שהטיפול הקנבינואידי תרם לתוצאה.

עדיין אין בכך הוכחה שהוא היה הסיבה.

אבל בוודאי יש כאן אות ששווה לחקור ולא להתעלם ממנו.

והדבר החשוב ביותר שלמדנו מהניסיון הקליני הוא שאין "טיפול קנאביס לסרטן" אחד.

הטיפול צריך להיות מותאם אישית.

עם ההרכב המתאים.

פרופיל הקנבינואידים המתאים.

המינון המתאים.

הטיטרציה המתאימה.

דרך המתן המתאימה.

ובחינה מתמשכת של התגובה לאורך זמן.

ייתכן שהעתיד של התחום לא יהיה "קנאביס נגד סרטן".

אלא:

precision cannabinoid medicine — רפואה קנבינואידית מותאמת אישית, המבוססת על הביולוגיה של המטופל ושל הגידול שלו.

שם, כנראה, נמצאת השאלה המדעית המעניינת באמת.