אחרי המוח, מגיעים לעולם אחר לגמרי
כאשר מדברים על קנאביס רוב האנשים חושבים על המוח.
הם חושבים על:
THC.
תחושת "היי".
שינה.
כאב.
תיאבון.
אבל אחד התחומים המרתקים ביותר במערכת האנדוקנבינואידית נמצא דווקא במקום אחר:
מערכת החיסון.
והקולטן שמופיע שוב ושוב בתחום הזה נקרא:
CB2.
אם CB1 הוא הכוכב הגדול של מערכת העצבים, CB2 הוא אחד השחקנים המרכזיים בחיבור שבין קנבינואידים לבין מערכת החיסון.
מערכת החיסון אינה רק מערכת שנלחמת בחיידקים
המילה "חיסון" גורמת לנו לחשוב על זיהומים.
חיידק נכנס.
המערכת מזהה אותו.
תוקפת.
החיידק נעלם.
אבל מערכת החיסון עושה הרבה יותר.
היא משתתפת ב:
ריפוי פצעים.
פינוי תאים מתים.
בקרת גידולים.
תגובה לפציעה.
שמירה על מחסומים כמו המעי והעור.
ותקשורת כמעט רציפה עם מערכת העצבים.
היא חייבת לדעת לא רק מתי לתקוף, אלא גם מתי לעצור.
דלקת אינה האויב
זו נקודה חשובה במיוחד.
לעיתים משווקים קנאביס או CBD כ"אנטי-דלקתיים" כאילו כל דלקת היא דבר רע.
אבל בלי דלקת לא היינו שורדים.
אם נחתכנו באצבע, מערכת החיסון צריכה להגיע למקום.
אם חיידק חדר לריאה, אנחנו רוצים תגובה חיסונית.
הבעיה היא לא עצם הדלקת.
הבעיה מתחילה כאשר התגובה:
חזקה מדי.
נמשכת זמן רב מדי.
מופעלת במקום הלא נכון.
או מכוונת נגד הגוף עצמו.
לכן המונח המדויק יותר הוא ויסות חיסוני.
כאן נכנס CB2
CB2 הוא קולטן ממשפחת הקולטנים המצומדים לחלבון G.
הוא קרוב משפחה של CB1, אבל דפוס הביטוי שלו שונה.
CB2 נמצא במידה משמעותית במערכת החיסון.
בין התאים שבהם תואר ביטוי שלו נמצאים:
תאי B.
תאי NK.
מונוציטים.
נויטרופילים.
תאי T.
ותאים נוספים.
רמת הביטוי אינה זהה בכל התאים, והיא יכולה להשתנות בזמן זיהום, דלקת או הפעלה חיסונית.
למה זה מעניין?
נניח שתא חיסון צריך לעבור מהדם אל רקמה דלקתית.
הוא צריך לקבל אות.
להיצמד לדופן כלי הדם.
לנוע.
להיכנס לרקמה.
ולשחרר חומרים שמתקשרים עם תאים אחרים.
קולטני CB2 יכולים להשתתף בוויסות חלק מהשלבים האלה.
מחקרים מצביעים על מעורבות CB2 ב:
נדידת תאי חיסון.
ייצור ציטוקינים.
פעילות תאים מולדים ונרכשים.
והתגובה הדלקתית ברקמות שונות.
מהם ציטוקינים?
אפשר לחשוב על ציטוקינים כעל הודעות WhatsApp של מערכת החיסון.
תא אחד שולח:
"יש כאן זיהום."
תא אחר שולח:
"תגיעו לכאן."
אחר אומר:
"התחילו דלקת."
ואחר אומר:
"האירוע הסתיים – אפשר להירגע."
בין הציטוקינים המפורסמים נמצאים:
TNF-α.
IL-1β.
IL-6.
IFN-γ.
IL-10.
ועוד רבים.
מערכת הקנבינואידים יכולה להשפיע על דפוס השחרור של חלק מהם, בהתאם לסוג התא, החומר והרקע החיסוני.
אז CB2 הוא קולטן "אנטי-דלקתי"?
זה תיאור נוח – אבל פשטני מדי.
הפעלת CB2 יכולה במודלים רבים להפחית מרכיבים של דלקת.
אבל מערכת החיסון אינה מתג של ON/OFF.
ההשפעה יכולה להשתנות לפי:
התא.
הרקמה.
שלב המחלה.
הקנבינואיד.
המינון.
והסביבה הביולוגית.
הסקירה העדכנית על CB2 מדגישה שהוא מסוגל להשתתף הן בתהליכים המפחיתים דלקת והן במסלולים שהשפעתם תלויה מאוד בהקשר.
ומה לגבי THC?
THC יכול לפעול הן על CB1 והן על CB2.
לכן השפעתו אינה מוגבלת למוח.
במחקרי מעבדה נמצאו השפעות של THC על:
שגשוג לימפוציטים.
ייצור ציטוקינים.
פעילות תאי T.
פעילות תאי חיסון מולדים.
אבל מכאן לא נובע ש-THC "מחזק את מערכת החיסון".
למעשה, בתנאים מסוימים הוא יכול לדכא חלק מהפעילות החיסונית.
"חיזוק מערכת החיסון" הוא לעיתים המטרה הלא נכונה
זה ביטוי שיווקי נפוץ מאוד.
אבל מבחינה רפואית הוא בעייתי.
אדם עם זיהום מסוים עשוי להזדקק לתגובה חיסונית יעילה יותר.
לעומת זאת, אדם עם מחלה אוטואימונית סובל דווקא מפעילות חיסונית לא מתאימה.
אצל מושתל איברים רוצים לעיתים לדכא חיסון.
ובסרטן רוצים שתאי T ו-NK יהיו מסוגלים לזהות ולהרוג תאים ממאירים.
לכן אין מטרה אחת בשם:
"חיזוק החיסון".
המטרה היא תגובה חיסונית מתאימה למצב.
ומה לגבי CBD?
CBD אינו אגוניסט פשוט של CB2.
אבל הוא מסוגל להשפיע על מגוון מערכות הקשורות לדלקת ולפעילות חיסונית.
במחקרים נבדקו השפעות על:
NF-κB.
NLRP3 inflammasome.
PPARγ.
אדנוזין.
TRP channels.
מסלולי סטרס חמצוני.
וציטוקינים שונים.
זו אחת הסיבות לכך ש-CBD נחקר בהיקף רחב במחלות דלקתיות.
אבל שוב:
השפעה אנטי-דלקתית במעבדה אינה הוכחה ש-CBD מטפל במחלה דלקתית בבני אדם.
למה ההבחנה הזאת כל כך חשובה?
דמיינו מחקר שבו מוסיפים CBD לתרבית מקרופאגים.
רמת IL-6 יורדת.
זו תוצאה מדעית מעניינת.
אבל ממנה אי אפשר להסיק ש:
CBD מרפא קרוהן.
או דלקת מפרקים.
או פסוריאזיס.
או זאבת.
בגוף של אדם יש:
מערכת חיסון שלמה.
כבד.
כליות.
הורמונים.
מיקרוביום.
תרופות אחרות.
גנטיקה.
ורקמות רבות שמתקשרות זו עם זו.
זו הסיבה שכל מחלה צריכה להיבדק בפני עצמה.
CB2 נמצא גם מחוץ למערכת החיסון הקלאסית
עם השנים התמונה נעשתה מורכבת יותר.
CB2 זוהה גם ברקמות נוספות, במיוחד כאשר קיימת דלקת.
לדוגמה, ביטוי CB2 יכול לעלות:
במפרקים דלקתיים.
במערכת העיכול.
בכבד פגוע.
במערכת הלב וכלי הדם.
ובמיקרוגליה בזמן נוירו-דלקת.
כלומר, CB2 אינו רק "קולטן של תא חיסון".
הוא חלק ממערכת תגובה רחבה יותר למצבי נזק ודלקת.
וזה מסביר את החיבור בין המאמרים שלנו
באלצהיימר דיברנו על מיקרוגליה.
בטרשת נפוצה דיברנו על מוח וחיסון.
בכאב נוירופתי דיברנו על דלקת סביב עצבים.
כל אלה הם מקומות שבהם הגבול בין מערכת העצבים למערכת החיסון מטושטש.
CB2 נמצא בדיוק על הגבול הזה.
זו אחת הסיבות שהוא יעד כל כך מעניין לפיתוח תרופות.
היתרון התיאורטי של CB2
אם נצליח לפתח חומר שפועל באופן סלקטיבי בעיקר על CB2, אולי נוכל לקבל חלק מההשפעות האימונולוגיות של המערכת הקנבינואידית בלי להפעיל בצורה משמעותית את CB1 במוח.
תיאורטית זה יכול לתת:
פחות "היי".
פחות פגיעה בזיכרון.
פחות שינוי בתפיסה.
ועדיין השפעה על דלקת.
זו אחת הסיבות לכך שחברות תרופות וחוקרים מנסים כבר שנים לפתח אגוניסטים סלקטיביים של CB2.
אבל המעבר מהעכבר לאדם שוב קשה
במודלים של בעלי חיים, הפעלת CB2 נראית מבטיחה במחלות דלקתיות רבות.
אבל התוצאות של תרופות שמכוונות ל-CB2 בבני אדם עדיין אינן מספיקות כדי לומר שיש לנו "תרופה אנטי-דלקתית קנבינואידית אוניברסלית".
סקירה עדכנית של התחום מדגישה בדיוק את הפער שבין הצלחה פרה-קלינית לבין תוצאות קליניות מוגבלות.
יש גם צד שני לדיכוי חיסוני
אם חומר מפחית פעילות של מערכת החיסון, זה לא תמיד דבר טוב.
לדוגמה, במיקרו-סביבה של גידול אנחנו רוצים שתאי CD8 ותאי NK יוכלו לתקוף תאים סרטניים.
קיימים מודלים שבהם הפעלת מסלולים קנבינואידיים יכולה דווקא לדכא תאים אנטי-גידוליים.
לכן גם בסרטן המשפט:
"קנאביס אנטי-דלקתי ולכן הוא טוב"
עלול להיות פשטני ואפילו מטעה.
מערכת החיסון בגידול היא עולם מורכב בפני עצמו.
השורה התחתונה
CB2 הוא אחד הקולטנים המרתקים ביותר במערכת האנדוקנבינואידית.
הוא מבוטא במידה משמעותית בתאי מערכת החיסון ומשתתף בוויסות:
נדידת תאים.
ייצור ציטוקינים.
דלקת.
ותקשורת בין תאי חיסון ורקמות.
אבל המילה החשובה היא:
ויסות.
לא "חיזוק".
ולא תמיד "דיכוי".
המערכת האנדוקנבינואידית עוזרת לכוון את התגובה החיסונית.
ולכן בפרקים הבאים נוכל סוף סוף לעבור ממנגנון למחלות ספציפיות:
דלקת כרונית.
מחלות אוטואימוניות.
קרוהן וקוליטיס.
דלקת מפרקים.
פסוריאזיס.
טרשת נפוצה.
וסרטן.
בכל מחלה נבחן מחדש את אותה שאלה:
האם מדובר רק במנגנון יפה במעבדה – או שכבר קיימת הוכחה שהשפעה על המערכת הקנבינואידית באמת עוזרת לאדם החולה?